pesticidesLa resistència en artròpodes portadors de malalties, importants per a l'agricultura, la veterinària i la salut pública, representa una greu amenaça per als programes globals de control de vectors. Estudis previs han demostrat que els artròpodes vectors xucladors de sang pateixen una alta mortalitat quan ingereixen sang que conté inhibidors de la 4-hidroxifenilpiruvat dioxigenasa (HPPD, el segon enzim de la via metabòlica de la tirosina). Aquest estudi va examinar l'eficàcia dels inhibidors de l'HPPD en herbicides de β-tricetona contra tres de les principals espècies vectores de mosquits, incloses les que transmeten malalties tradicionals com la malària, malalties infeccioses emergents com el dengue i el virus Zika, i amenaces virals emergents com el virus oropuche i el virus ursutu.Aquestes espècies incloïen mosquits tant susceptibles com resistents als piretroides.
Només la nitisidona (no la mesotriona, la sulfadiazina ni el tiametoxam) va mostrar una activitat significativa de control de mosquits quan els mosquits xucladors de sang van entrar en contacte amb superfícies tractades. No es va trobar cap diferència significativa en la susceptibilitat a la nitisidona entre els mosquits Anopheles gambiae sensibles als insecticides i les soques de mosquits amb múltiples mecanismes de resistència. El compost va demostrar una eficàcia consistent contra les tres espècies de mosquits provades, cosa que indica una activitat d'ampli espectre contra els principals vectors de malalties.
Aquest estudi demostra que la nitisidona té un mecanisme d'acció nou, diferent de les classificacions existents del Comitè d'Acció per a la Resistència als Insecticides (IRAC), dirigit al procés de digestió de la sang. L'eficàcia de la nitisidona contra les soques resistents i el seu potencial d'integració amb les mesures de control de vectors existents, com ara les mosquiteres tractades i la fumigació d'insecticides a l'interior, la converteixen en una candidata ideal per ampliar les estratègies de prevenció i control de la malària, el dengue, la malaltia del virus Zika i altres malalties víriques emergents.
Curiosament, els bioassajos estàndard de l'Organització Mundial de la Salut només utilitzen mosquits alimentats amb sucre per provar concentracions discriminants d'insecticides que poden ser no letals per als mosquits xucladors de sang.[38] Això destaca la importància de tenir en compte les possibles diferències en les dosis efectives entre els mosquits xucladors de sang i els que no, que poden influir en l'eficàcia residual i el desenvolupament de resistència. Tot i que les dosis discriminants (DD) es determinen normalment en funció dels valors DL99 per als mosquits xucladors de sang, les diferències en la fisiologia dels insectes poden influir en la seva susceptibilitat i, per tant, provar només els mosquits xucladors de sang pot no reflectir completament el rang de nivells de resistència.
Aquest estudi es va centrar en l'eficàcia de tres espècies de mosquits —Anopheles gambiae, Aedes aegypti i Culex quinquefasciatus— en una prova de xucla de sang, que simula l'aterratge d'un mosquit sobre una paret i serveix com a objectiu per al tractament en interiors amb insecticides de llarga durada (IRS). Tots els mosquits femelles van morir en contacte amb superfícies recobertes de nitisidona, però no amb altres inhibidors de la β-tricetona HPPD. Aprofitar l'absorció d'inhibidors d'HPPD per les potes dels mosquits representa una estratègia prometedora per superar la resistència als insecticides i millorar el control de vectors. Aquest estudi recolza la necessitat de més investigació i desenvolupament de la nitisidona per al tractament en interiors amb insecticides de llarga durada com a alternativa als aerosols insecticides existents.
Es van comparar tres mètodes per avaluar l'eficàcia de la nitisidona com a insecticida extern. Es van analitzar les diferències entre les proves d'aplicació tòpica, aplicació a les potes d'insecte i aplicació en ampolla, així com el mètode d'aplicació, el mètode d'administració de l'insecticida i el temps d'exposició.
No obstant això, malgrat la diferència en les taxes de mortalitat entre Nova Orleans i Mukhza a la dosi més alta, totes les altres concentracions van ser més efectives a Nova Orleans (susceptibles) que a Mukhza (resistents) després de 24 hores.
Per explorar estratègies innovadores de control de vectors, un enfocament prometedor per descobrir nous compostos insecticides és ampliar la recerca més enllà dels objectius tradicionals del sistema nerviós i els gens de desintoxicació per incloure els mecanismes de xucla de sang dels insectes. Estudis previs han demostrat que la nitisidona és tòxica després de la ingestió per insectes xucladors de sang o després de l'absorció epidèrmica després de l'aplicació tòpica (utilitzant un dissolvent).
La integració de dades de múltiples mètodes de detecció pot millorar la fiabilitat de les avaluacions de l'eficàcia dels insecticides. Tanmateix, cal tenir en compte que, dels tres mètodes considerats, el mètode d'aplicació tòpica és el menys representatiu de les condicions reals de camp. L'aplicació directa d'insecticides al tòrax dels mosquits mitjançant una solució aquosa no imita l'exposició típica a Anopheles gambiae sl. [47], tot i que pot proporcionar una indicació aproximada de la susceptibilitat d'Anopheles a un compost concret. Tot i que tant el mètode de placa de vidre com el d'ampolla mesuren la bioactivitat a través del contacte amb les potes, els seus resultats no són directament comparables. Les diferències en el temps d'exposició i la cobertura de la superfície poden influir significativament en la mortalitat observada amb cada mètode de detecció; per tant, l'elecció d'un mètode de detecció adequat és fonamental per avaluar amb precisió l'eficàcia dels insecticides.
La polvorització amb insecticida d'efecte residual (RIA) explota el comportament de repòs posterior a l'alimentació dels mosquits, fent que ingereixin insecticides en contacte amb les superfícies tractades. La degradació de l'insecticida, la cobertura insuficient de la polvorització i la manipulació de les superfícies tractades (per exemple, rentar les parets després del tractament) poden reduir significativament l'eficàcia de la RIA. Aquests problemes comporten dues dificultats: (1) els mosquits poden sobreviure a l'exposició a dosis no letals; i (2) tot i que la resistència està impulsada principalment per la selecció letal, l'exposició repetida a dosis subletals pot promoure l'evolució de la resistència permetent que alguns individus resistents sobrevisquin i mantenint els al·lels associats amb una susceptibilitat reduïda [54]. Com que vam utilitzar mosquits que s'alimenten de sang en lloc de mosquits que s'alimenten de sucre estàndard de la indústria, no va ser possible la comparació directa amb dades publicades anteriorment. Tanmateix, una comparació de la dosi discriminant (DD) i la forma de la corba dosi-resposta de la nitisidona amb dades d'altres compostos [47] és encoratjadora. La dosi discriminant combina un temps d'exposició fix i la quantitat d'insecticida aplicada al vial, amb la quantitat de compost adsorbit en funció del temps de contacte real a la pota. A partir d'aquests resultats, la nitisidona és més potent que el tiametoxam, l'spinosad, el mefenoxam i el dinotefuran [47], cosa que la converteix en un candidat ideal per a noves formulacions d'insecticides d'interior que requereixen una optimització addicional. Tenint en compte el pendent de la corba dosi-resposta (que es va aproximar calculant els pendents de LC95 i LC50 a la Figura 3), la nitisidona va tenir la corba més pronunciada, cosa que indica la seva alta eficàcia. Això és coherent amb estudis previs de nitisidona en proves d'alimentació amb sang i tòpiques en un altre vector dípter, la mosca tse-tse (Glossina morsitans morsitans) [26]. Vam provar breument l'eficàcia de la nitisidona (mitjançant una prova de placa de vidre) exposant mosquits Kissou (Figura S1A) o mosquits de Nova Orleans (Figura S1B) a nitisidona abans d'alimentar-se. La nitisidona va romandre eficaç a les potes, simulant l'escenari dels mosquits que aterren en una paret tractada amb nitisidona abans d'alimentar-se, cosa que requereix més investigació. L'eficàcia de la nitisidona (i altres inhibidors de l'HPPD) a les potes es pot millorar mitjançant la combinació amb adjuvants com l'èster metílic de colza (RME), tal com es descriu per a altres insecticides [44, 55]. En provar els efectes de la RME sobre *Gnaphalium affine* abans de l'alimentació (Figura S2), vam trobar que a una concentració de 5 mg/m², la combinació amb adjuvants com la RME va augmentar significativament la mortalitat dels mosquits.
La cinètica de la mort de mosquits per nitisidona no formulada en diverses soques resistents és d'interès. La mortalitat més lenta de la soca VK7 2014 pot ser deguda a una epidermis engruixida, a una reducció del consum de sang o a una digestió accelerada de la sang, factors que no vam investigar. La nitisidona va mostrar una baixa toxicitat per a la soca resistent de mosquit Culex muheza, cosa que suggereix la necessitat de més estudis a concentracions més altes (de 25 a 125 mg/m²). A més, de manera similar a Culex, els mosquits Aedes són menys sensibles a la nitisidona que Anopheles, cosa que pot indicar diferències fisiològiques entre les dues espècies pel que fa al consum de sang i la taxa de digestió [27]. Aquestes diferències destaquen la importància de comprendre les característiques específiques de les espècies a l'hora d'avaluar els insecticides activats per la sang. Malgrat la seva acció retardada i dependent de la sang, la nitisidona pot tenir valor pràctic perquè pot actuar abans que els mosquits ponen ous o reduir la seva fecunditat global. A causa del seu mecanisme d'acció únic, que ataca la via de degradació de la tirosina mitjançant la inhibició de la 4-hidroxifenilpiruvat dioxigenasa (HPPD), la nitisidona és prometedora com a part d'una estratègia integral de control de vectors. Tanmateix, cal tenir en compte la possibilitat de desenvolupar resistència als fàrmacs a causa de mutacions al lloc diana o adaptacions metabòliques, i actualment s'estan duent a terme més investigacions per explorar aquests mecanismes.
Els nostres resultats demostren que la nitisidona mata els mosquits xucladors de sang mitjançant el contacte amb les potes, un mecanisme que no s'ha observat amb la mesotriona, la sulfadiazina i el tiametoxam. Aquest efecte letal no discrimina entre soques de mosquits sensibles o altament resistents a altres classes d'insecticides, inclosos els piretroides, els organoclorats i els possibles carbamats. A més, l'eficiència d'absorció epidèrmica de la nitisidona no es limita a les espècies d'Anopheles; això es confirma per la seva eficàcia contra Culex pipiens pallens i Aedes aegypti. Les nostres dades donen suport a la necessitat de més investigació per optimitzar l'absorció de nitisidona, per exemple, millorant químicament l'absorció epidèrmica o utilitzant adjuvants. A través del seu mecanisme d'acció únic, la nitisidona explota eficaçment el comportament xuclador de sang dels mosquits femelles. Això la converteix en una candidata ideal per a aerosols insecticides innovadors per a interiors i mosquiteres amb acció insecticida de llarga durada, especialment en zones on els mètodes tradicionals de control de mosquits es veuen debilitats per la ràpida propagació de la resistència als piretroides.
Data de publicació: 23 de desembre de 2025